近年来，基因编辑猪的异种移植研究取得突破性进展，尤其是猪肾脏、心脏和肝脏的临床前试验为解决人类器官短缺问题提供了新方向。2025年3月，中国西京医院团队在国际顶尖期刊《Nature》上报道了世界首例基因编辑猪肝脏移植至脑死亡患者的案例，结果显示猪肝脏在人体内正常发挥功能，包括胆汁分泌、血清白蛋白产生及稳定血流，且未出现明显排斥反应。然而，异种移植后的免疫反应机制仍不明确，尤其是免疫细胞如何动态变化并影响移植器官存活。

2025年7月，该团队在《Nature Medicine》发表后续研究，利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组技术，深入分析了接受猪肝脏移植的患者外周血及移植肝脏中的免疫细胞群变化。研究发现，适应性免疫系统（尤其是T细胞）出现耗竭和激活异常，而固有免疫中的单核细胞亚群（THBS1+和C1QC+单核细胞）可能通过调控凝血和免疫信号影响移植结局。这些发现为优化异种移植免疫调控策略提供了重要依据。

研究方法与关键发现

1. 研究背景与患者情况

该研究基于2024年3月进行的全球首例基因编辑猪肝脏移植至脑死亡患者的案例。患者在移植后接受10天监测，期间猪肝脏功能稳定，胆汁分泌正常、猪血清白蛋白持续产生，血流稳定且无排斥迹象。研究团队在患者去世时采集外周血及移植肝脏组织，通过高精度单细胞测序技术解析免疫细胞变化。

2. 外周血T细胞：逐渐激活但适应性免疫受损

• T细胞动态变化：
  • 移植后，外周血中的T细胞逐渐被激活，表明免疫系统正在识别异种抗原（如猪源性MHC分子）。
  • 然而，γδT细胞（一种先天样T细胞）和耗竭性T细胞（exhausted T cells）广泛浸润移植肝脏，提示适应性免疫反应可能被抑制或功能受损。
  • 耗竭性T细胞通常在慢性病毒感染或肿瘤微环境中出现，其特征是高表达抑制性受体（如PD-1、TIM-3），导致杀伤功能下降。在猪肝脏移植中，这类T细胞的积累可能意味着免疫系统无法有效清除异种抗原，但同时也避免了过度排斥。

3. 单核细胞亚群：THBS1+和C1QC+单核细胞的关键作用

研究团队发现两个独特的单核细胞亚群，它们在异种移植后的不同阶段发挥关键作用：

（1）THBS1+单核细胞：早期凝血调控

• 时间点：移植后早期（<5天）富集。
• 功能：
  • 通过THBS1-CD36信号通路与血小板相互作用，可能调控凝血过程。
  • THBS1（血小板反应蛋白1）是一种强效的血小板聚集抑制剂，而CD36是其受体。该通路的激活可能影响移植肝脏的微循环，防止过度血栓形成或出血。
• 临床意义：异种移植中，凝血异常（如消耗性凝血病）是常见并发症，THBS1+单核细胞可能通过调节血小板功能影响移植器官存活。

（2）C1QC+单核细胞：晚期免疫抑制

• 时间点：移植后较晚阶段（>5天）浸润肝脏。
• 功能：
  • 高表达C1QC（补体C1q成分），并可能通过诱导**PD-L1（程序性死亡配体1）**表达促进T细胞耗竭。
  • PD-L1与T细胞表面的PD-1结合后，可抑制T细胞活性，从而避免过度免疫攻击，但也可能导致免疫耐受不足。
• 临床意义：C1QC+单核细胞可能通过调节补体系统和PD-L1信号影响免疫平衡，未来或成为干预靶点。

4. 固有免疫 vs. 适应性免疫：谁在主导？

• 固有免疫（单核细胞、γδT细胞）：在移植早期发挥主要作用，尤其是THBS1+单核细胞调控凝血，C1QC+单核细胞影响T细胞耗竭。
• 适应性免疫（T细胞）：虽然被激活，但逐渐耗竭，表明猪肝脏的基因编辑可能部分抑制了直接排斥反应，但长期存活仍需更强的免疫调节。

研究意义与未来方向

1. 揭示异种移植免疫调控新机制

• 该研究首次在单细胞水平解析了猪肝脏移植后人类免疫细胞的动态变化，发现T细胞耗竭和单核细胞亚群（THBS1+和C1QC+）的关键作用。
• THBS1+单核细胞可能通过调控凝血影响移植器官微循环，而C1QC+单核细胞可能通过PD-L1诱导T细胞耗竭，避免过度排斥。

2. 为临床异种移植提供新靶点

• 靶向THBS1-CD36通路：可能优化移植肝脏的血流稳定性，减少凝血并发症。
• 调控C1QC+单核细胞：通过干预PD-L1信号，可能平衡免疫抑制与抗排斥反应。
• γδT细胞的作用：需进一步研究其是否促进免疫耐受或早期排斥。

3. 基因编辑猪的优化方向

• 当前基因编辑猪（如敲除α-1,3-半乳糖苷酶基因）减少了超急性排斥，但本研究提示固有免疫细胞（如单核细胞）仍可能通过非经典途径影响移植结局。
• 未来可能需要进一步编辑猪的补体或凝血相关基因，以减少单核细胞介导的免疫反应。

结论

这项研究通过高精度单细胞技术，首次揭示了猪肝脏异种移植后人类免疫细胞的复杂变化，特别是T细胞耗竭、THBS1+单核细胞调控凝血、C1QC+单核细胞促进T细胞抑制的关键机制。这些发现不仅深化了对异种移植免疫学的理解，更为未来优化免疫抑制策略、提高移植成功率提供了重要方向。随着基因编辑和免疫调控技术的进步，猪器官移植或将成为解决人类器官短缺的重要突破口。